Selepas The Beatles dibubarkan, Ono dan Lennon hidup bersama di London dan kemudian di New York - keduanya untuk melarikan diri perkauman tabloid arah Ono.[47] Hubungan mereka, bagaimanapun, menjadi tegang dengan ancaman pengusiran yang Lennon hadapi (kerana tuduhan dadah difailkan di England), dan pemisahan Ono daripada anak perempuannya. Pasangan itu berpisah pada 1973, dengan Ono mengejar kerjaya beliau dan Lennon yang hidup di antara Los Angeles dan New York dengan pembantu peribadi Mei Pang, dengan berkat Ono.[48][49]

Menjelang Disember 1974, Lennon dan Pang telah mempertimbangkan untuk membeli sebuah rumah bersama-sama, dan dia tidak mahu menerima panggilan telefon Ono. Bulan depan, Lennon bersetuju untuk bertemu Ono, yang mendakwa telah menemui penawar untuk merokok. Selepas mesyuarat itu, dia tidak pulang ke rumah atau hubungi Pang. Apabila Pang menelefon pada hari berikutnya, Ono memberitahunya Lennon tidak dapat dihubungi, sedang letih selepas sesi hipnoterapi. Dua hari kemudian, Lennon muncul semula pada pelantikan pergigian bersama dengan Pang, tertegun dan keliru sehingga ke tahap yang Pang percaya dia telah mencuci otak. Katanya kepada pemisahan dari Ono kini lebih, walaupun Ono akan membenarkannya untuk terus melihat dia sebagai perempuan simpanannya.[50]

Anak lelaki Ono dan Lennon, Sean, dilahirkan pada 9 Oktober 1975, hari jadi ke-35 Lennon. John tidak membantu hubungan dengan anak pertama apabila beliau menyifatkan Julian pada tahun 1980 sebagai sebahagian daripada "sembilan puluh peratus daripada orang di planet ini [yang berpunca daripada kehamilan yang tidak dirancang]" dan bahawa "Sean adalah kanak-kanak yang dirancang, dan pembohongan di dalamnya perbezaan." Dia berkata, "Saya tidak suka Julian apa-apa kurang sebagai seorang anak. Dia masih anak saya, sama ada dia datang dari sebotol wiski atau kerana mereka tidak mempunyai pil pada masa itu."[51] Pasangan itu mengekalkan profil yang rendah untuk tempoh lima tahun akan datang. Sean telah mengikuti jejak langkah ibu bapanya dengan kerjaya muzik, melaksanakan kerja solo, bekerja dengan Ono, dan membentuk sebuah kumpulan muzik, Ghost of a Saber Tooth Tiger.[52]

Pembunuhan Lennon, penghormatan dan peringatan

John Lennon bersara dari muzik, menjadi surirumah untuk menjaga Sean, sehingga sebelum pembunuhan beliau pada bulan Disember 1980, yang Ono menyaksikan pada jarak dekat. Beliau telah menyatakan bahawa pasangan ini telah memikirkan tentang pergi keluar untuk makan malam selepas menghabiskan beberapa jam di studio rakaman, tetapi pulang ke apartmen mereka sebaliknya, kerana Lennon mahu melihat Sean sebelum beliau tidur.[53] Berikutan pembunuhan itu, Ono pergi ke pengasingan lengkap untuk tempoh yang panjang.[54]

Ono membiayai pembinaan dan penyelenggaraan peringatan Strawberry Fields di New York City Central Park, di seberang dari Pangsapuri Dakota di mana mereka tinggal dan Lennon meninggal dunia. Ia secara rasmi khusus pada 9 Oktober 1985, yang akan menjadi hari jadi ke-45. Pada tahun 1990, Ono bekerjasama dengan perunding muzik Jeff Pollack untuk menghormati apa yang akan menjadi hari jadi ke-50 Lennon dengan siaran "Imagine" di seluruh dunia. Lebih 1,000 stesen di lebih 50 negara mengambil bahagian dalam siaran serentak. Ono merasakan masa itu sempurna, memandangkan konflik semakin meningkat di Timur Tengah, Eropah Timur dan Jerman.[55]

Pada tahun 2000, beliau mengasaskan Muzium John Lennon di Saitama, Jepun. Pada bulan Mac 2002, beliau hadir dengan Cherie Blair pada pelancaran patung 7-kaki Lennon, untuk menandakan penamaan semula Lapangan Terbang Liverpool ke Liverpool John Lennon Airport. [18] (Julian dan Cynthia Lennon hadir pada pelancaran Tugu John Lennon Peace sebelah ACC Liverpool di bandar yang sama lapan tahun kemudian.)[56] Pada 9 Oktober 2007, telah diserahkannya peringatan baru yang dikenali sebagai Imagine Peace Tower, terletak di pulau daripada Viðey, 1 km di luar pelabuhan Skarfabakki dalam Reykjavík, Iceland. Setiap tahun, antara 9 Oktober dan 8 Disember, ia projek rasuk menegak tinggi cahaya ke langit. Pada tahun 2009, Ono mencipta pameran dipanggil "John Lennon: The New York City Years" untuk NYC Rock and Roll Hall of Fame Annex. Pameran ini menggunakan muzik, gambar, dan barang-barang peribadi untuk menggambarkan kehidupan Lennon di New York, dan sebahagian daripada kos setiap tiket telah didermakan kepada Spirit Foundation, sebuah yayasan kebajikan yang ditubuhkan oleh Lennon dan Ono.[57]

Setiap kali Mark Chapman telah meminta pembebasan dari penjara kerana dia dibenarkan untuk melakukan setiap dua tahun - Yoko Ono telah keluar kuat terhadapnya. Sebagai saudara mangsa, pendapat beliau mempunyai pengaruh yang kuat ke atas lembaga parol.